miércoles, 15 de febrero de 2012

La crónica del drotrecogin





El drotrecogin alfa, indicado para el tratamiento de sepsis severa con alto riesgo de muerte, fue retirado del mercado por ineficacia después de ser comercializado por cerca de 10 años. Esta historia, que no constituye un caso aislado, evidencia que el modelo de innovación terapéutica actual responde a intereses privados. Esto junto al lobby de las multinacionales y las debilidades de las agencias regulatorias, pone en juego la seguridad de los pacientes y la sostenibilidad de los sistemas de salud.


lunes, 13 de febrero de 2012

Perspectivas de las guías de la FDA sobre biosimilares



Traducido y adaptado por CIMUN
Tomado de: The pharma letter


Finalmente, primera versión de las guías de biosimilares de la FDA en USA
 Algo después de la Unión Europea, la FDA de USA emitió las tan esperadas guías para la aprobación de biosimilares, para ayudar a la industria a desarrollar estos productos en ese país 

“Con respecto a la introducción de productos biosimilares nuevos en el mercado, la FDA tomó una aproximación innovadora para apoyar su desarrollo en cada paso del proceso” dijo, Janet Woodcock, directora del FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. Woodcock añadió: “Esta primera versión fue diseñada para ayudar a la industria a desarrollar versiones biosimilares de los productos biológicos actualmente aprobados, lo que puede fomentar la competencia y mejorar al acceso de los pacientes y bajar los precios de los consumidores". 

La Patient Protection and Affordable Care Act, firmada por el presidente Obama el 23 de marzo de 2010, ordenó al Servicio de Salud Pública crear una vía abreviada – en la sección 351 (k) – para productos biológicos que han demostrado ser altamente similares (biosimilares) o intercambiables con un producto licenciado por la FDA. 

La vía abreviada dependerá de los datos existentes para el producto de marca

“La primera versión de las guías deberá ayudar a los fabricantes de biosimilares a entender precisamente como actuar, de manera que puedan entender las expectativas de la agencia, como desarrollar estos productos y como tienen que interactuar con nosotros”, dijo Rachel Sherman, directora de la Oficina de Política Médica del FDA’s Center for Drug Evaluation and Research, durante una conferencia. Frente a la cuestión de la realización de estudios clínicos por parte de los solicitantes de registro, la Dra Sherman afirmó que la decisión será tomada caso por caso, enfatizando que no es posible plantear reglas adecuadas en todos los casos. Señaló que habrá “una vía abreviada que dependerá de los datos existentes” del producto de marca. “En lugar de empezar de cero, estas compañías empezarán en el medio del proceso”, dijo la Dra Sherman.

Además de que tienden a estar dentro de las terapias más caras del mercado disponibles para una variedad de enfermedades, son mucho más complejas que los fármacos regulares –o químicos- que son susceptibles a la competencia genérica directa una vez que se acaba la protección de la patente y que tienen que demostrar que son “idénticos” a los productos de marca.  Ciertos biológicos, cuyas ventas en USA suman $30 billones de dólares, habrán perdido su patente en 2020, de acuerdo a Bernstein Research, citado por el Wall Street Journal. 

La bienvenida de los grupos de genéricos y exportadores biotecnológicos

El presidente y jefe de la Biotechnology Industry Organization (BIO), Jim Greenwood, afirmó: “Nos complace que la FDA haya desarrollado estas importantes guías, dando otro paso importante en el camino a los biosimilares. Esperamos con ansias revisar las guías en detalle para asegurarnos que cumplen con nuestros principios clave, particularmente la seguridad del paciente, el reconocimiento de las diferencias científicas entre  los fármacos tradicionales y los biológicos, la preservación de la relación médico-paciente y de los incentivos para la innovación". 

“Adicionalmente, BIO piensa que una monitorización pos-mercadeo cuidadosa de la seguridad de un producto biológico, ya sea un innovador o un biosimilar, es crítica y debe financiarse con los costos impuestos a los usuarios de la agencia (industria). BIO apoya la autorización oportuna del acuerdo tarifario para biosimilares, que proveerá a la FDA los recursos y la capacidad para evaluar estos productos y apoyar las actividades de monitorización de seguridad pos-mercadeo, manteniendo la prioridad de revisión de medicamentos innovadores para necesidades clínicas no satisfechas".

La US Generic Pharmaceutical Association (GPhA) mostró su complacencia con las guías.

Los medicamentos biológicos son frecuentemente los únicos tratamientos para muchas de las enfermedades más graves. Sin embargo, su alto costo puede ponerlos fuera del alcance de muchos pacientes. Como se ha probado con los fármacos de producción química, la competencia de los genéricos será el factor más importante al disminuir los costos de los medicamentos biológicos, afirmó la GPhA, diciendo que revisará la guía cuidadosamente y preparará los comentarios que serán públicamente disponibles.

Documentos publicados

Los siguientes tres documentos muestran la posición actual de la FDA sobre los factores regulatorios y científicos claves involucrados al presentar solicitudes de registro sanitario de productos biosimilares a la agencia. La FDA espera los comentarios del público sobre estos documentos:

Consideraciones científicas para demostrar la biosimilaridad con un producto de referencia
Esta primera versión fue diseñada para ayudar a las compañías a demostrar que un producto terapéutico proteico propuesto es biosimilar al producto de referencia. Esta versión describe un enfoque basado en el riesgo “totality-of-the-evidence” que la agencia piensa seguir para evaluar los datos y la información sometida como soporte para determinar la biosimilaridad del producto propuesto con el producto de referencia. Como se menciona en la primera versión de la guía, la FDA recomienda un enfoque paso a paso en el desarrollo de biosimilares. 

Consideraciones de calidad al demostrar biosimilaridad a un producto de referencia proteico.
 La primera versión de esta guía provee  una visión general de los factores analíticos a considerar al determinar la biosimilaridad entre un producto y el de referencia. Esta muestra la importancia de una caracterización extensiva a nivel analítico, fisicoquímico y biológico, demostrando que el producto biosimilar propuesto es altamente similar al producto de referencia, sin tener en cuenta pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inertes. 

Biosimilares: Preguntas y respuestas con respecto a la implementación de la acta de competencia de precios e innovación de 2009
La primera versión de la guía provee respuestas a las preguntas comunes de los desarrolladores de biosimilares.
 

jueves, 9 de febrero de 2012

FDA emite guías de registro de productos biosimilares






El día 9 de Febrero de 2012 fueron colocadas en el sitio Web de la Food and Drug Administration (FDA) tres guías y un comunicado de prensa en relación a la regulación de los productos biosimilares. La información se encuentra disponible en inglés en los siguientes enlaces:  

Comunicado de prensa:
Hoja informativa:
Preguntas y Respuestas:
Página de biosimilares:

Guías:
1. Consideraciones científicas al demostrar biosimilaridad respecto de un producto de referencia
2. Consideraciones de calidad al demostrar biosimilaridad respecto de un producto de referencia
3. Biosimilares: preguntas y respuestas en relación a la implementación de la Ley de BPCI del año 2009
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Antipsicóticos atípicos aumentan el tejido adiposo y la resistencia a la insulina en niños



Por Sherry Boschert (ClinicalPsychiatricNews.com)
Traducción: CIMUN


San Diego – Incrementos significativos en el tejido adiposo y en la resistencia a la insulina se volvieron aparentes rápidamente en un estudio de 12 semanas con bajas dosis de antipsicóticos para tratar principalmente desordenes no-psicóticos en 144 niños.

Los nuevos  antipsicóticos “atípicos” están usando cada vez más para tratar desordenes del estado de animo y de comportamientos anormales en niños, dijo el Dr. John W. Newcomer en la reunión anual de la Sociedad Americana de Diabetes.

Es un tema de interés creciente en  ciertos estados de USA bajo el sistema Medicaid, dijo. Las preocupaciones se han generado, en parte, a partir de los datos que muestran mortalidad prematura en gente con desordenes mentales vinculada principalmente a enfermedades cardiovasculares, pero también al riesgo cardiometabólico.

Los niños en el estudio abierto fueron aleatorizados para recibir doses flexibles de risperidona, olanzapina o aripiprazol. Fue la primera vez que  usaron antipsicóticos.

Estas fueron “dosis muy bajas” enfatizó. “no fueron dosis que se usarían para tratar un desorden psicótico” dijo el Dr. Newcomer, quien condujo el estudio en la Universidad de Washington, St Louis y que ahora es profesor de psiquiatría y ciencias comportamentales en la Universidad de Miami.

El estudio 5-year Metabolic Effects of Antipsychotics in Children (MEAC) apuntó a los síntomas de agresión e irritabilidad en pacientes de 6 a 18 años. “En la mayoría de los casos, habían sido suspendidos de la escuela” dijo.

El diagnostico primario principal fue Desorden de Atención e Hiperactividad (ADHD) resistente al tratamiento en 57% de los pacientes. “Este es el uso que le están dando los médicos a estos fármacos en este grupo etáreo: niños que no responden a dos o tres  regímenes de estimulantes y que están buscando otro tratamiento”.

Otros diagnósticos principales incluyeron desorden de oposición desafiante en el 22%, desorden del desarrollo dominante en el 6%, desorden bipolar en el 4%, y depresión mayor en el 3%. Otros porcentajes pequeños de pacientes fueron diagnosticados con otros desordenes del estado de ánimo: síndrome de Asperger, autismo, desorden obsesivo-compulsivo, o síndrome de Tourette.

Las dosis medias fueron de 1 mg/día en 49 pacientes con risperidona, 6,3 mg/día en 46 pacientes con olanzapina y 6 mg/día en 49 pacientes con aripiprazol. Aproximadamente la mitad de los pacientes consumían dosis fijas de estimulantes para el ADHD.

El porcentaje de grasa corporal aumentó en un 2,4% después de 12 semanas de uso de antipsicóticos –  el Dr. Newcomer y asociados reportaron un poco menos de una desviación estándar y un cambio altamente significativo. La grasa promedio aumentó en 2,3 Kg.

El porcentaje de grasa corporal incrementó en su mayoría en los niños más jóvenes. Los cambios más grandes se vieron con olanzapina que con los otros fármacos. Cerca de la cuarta parte de los pacientes que consumían risperidona o aripiprazol mostraron un pequeño cambio en la grasa corporal, pero las otras ¾ partes y todos los pacientes con olanzapina mostraron incrementos en este parámetro.

La sensibilidad a la insulina disminuyó aproximadamente de 8 mg/kg por minuto a 7 mg/kg por minuto, una reducción significativa. Olanzapina produjo la reducción más grande en la sensibilidad a la insulina global.
Los puntajes de irritabilidad y agresión mejoraron en todos los grupos, agregó.

“No soy un psiquiatra pediátrico. No estaba muy de acuerdo con esto desde el principio”  [sobre el uso de antipsicóticos para estas indicaciones]  dijo el Dr. Newcomer, quien dirigió el Comité de Revisión de Uso de Medicamentos de Medicaid de Missouri por 14 años. “Pero fui entrenado para el desenlace psiquiátrico. Hubo una mejoría profunda en los síntomas psiquiátricos, los niños volvieron a la escuela y si comportaron diferente” dijo. La respuesta psiquiátrica fue similar dentro de los grupos de tratamiento en el estudio.

Incluso después de 6 semanas de iniciar tratamiento, se observaron cambios significativos en el tejido adiposo. Los niños con los cambios más grandes en grasa corporal mostraron estos efectos durante el primer mes de tratamiento.

Un estudio previo no aleatorizado de 272 niños y adolescentes que nunca habían tomado antipsicóticos, reportó ganancias de 4- 8 Kg e incrementos en el IMC en los pacientes que tomaban cualquier antipsicótico atípico en un promedio de 11 semanas, comparados con el grupo control.

El diseño del estudio sembró la incertidumbre de un tamaño de efecto mayor al reportado, debido a que los niños obesos o con sobrepeso fueron asignados a fármacos  que se consideran tienen el menor riesgo de aumento de peso, dijo el Dr. Newcomer.

Los datos de Medicaid sugieren que el 43% de las prescripciones de antipsicóticos atípicos son para indicaciones que no están soportados por la evidencia, dijo. La prescripción de fármacos psiquiátricos en pacientes menores de 20 años se ha duplicado entre 1997 y 2002. (Arch Gen. Psych. 2006; 63-681).

Fuente:

miércoles, 8 de febrero de 2012

La FDA alerta sobre el riesgo de diarrea asociada a C. difficile con el uso de IBPs




El día de hoy, la FDA alertó sobre el riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile  detectado en pacientes que usaban inhibidores de la bomba de protones (IBP). La  alerta surgió  después de que una revisión de la base de datos de farmacovigilancia por parte de la agencia sugerieran esta relación de causalidad.  Un metaanálisis reportado en la reunión de 2010 del American College of Gastroenterology ya había revelado este posible riesgo.

La mayoría de los pacientes en los que se detectó el efecto adverso,  tenian comorbilidades importantes o estaban tomando antibioticos de amplio espectro. Todos esos factores pudieron haber contribuido al incremento en el riesgo de este tipo de diarrea, pero el uso de IBP no puedo ser excluido.

LA FDA sugiere a los profesionales de la salud sospechar un diagnótico de diarrea asociada a C. difficile si los pacientes que consumen IBP  presentan diarrea que no mejora, y aconseja utilizar la menor dosis durante el menor tiempo posible para mejorar la condición tratada con estos fármacos.


La alerta concierne a los siguientes fármacos: omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, pantoprazol, lansoprazol y dexlansoprazol.
Ya se ha alertado sobre el riesgo de hipomagnesemia y de la interacción con clopidogrel de este tipo de fármacos. 
Fuentes:


Perspectivas sobre la inmunogenicidad en productos biológicos y biotecnológicos: el asunto de los biosimilares



El CIMUN ha preparado una revisión especial sobre el asunto de la inmunogenicidad en los productos biológicos y biotecnológicos. En esta se verá que es imposible generalizar y que es necesario  abordar caso por caso la evaluación de la eficacia y la seguridad de estos productos. Es importante evitar regulaciones que dificulten innecesariamente la entrada de competidores al mercado, sin sacrificar la calidad. 

La revisión se puede consultar aquí.

sábado, 4 de febrero de 2012

La regulación de biotecnológicos propuesta por el MPS sería muy similar a la recomendada por la FDA




Biosimilares en dos etapas
Un vocero de FDA comunicó a BioCentury que la FDA adoptará una regulación para el permiso de comercializar biosimilares en los Estados Unidos a través de dos pasos o etapas. La primera revisando  la información analítica del biosimilar y el de referencia para establecer si sería necesario extender o no estudios en animales y en humanos laas cuales serían exigidas en una segunda etapa. Esta propuesta establece un paradigma muy diferente al seguido por la Agencia Europea.

La propuesta de la FDA permitiría que los similares tuvieran un importante porción del mercado dado que por sus menores precios y el aval de la FDA sobre su seguridad y eficacia, podrían sustituir los costosos existentes.

Coincidencialmente en Colombia se está discutiendo un reglamentación para biotecnológicos que tiene un enfoque muy cercano al de la agencia norteamericana. También propone dos etapas basadas en los mismos principios (información básica analítica y de caraterización, la cual se evaluaría para determinar si se requerirían estudios pre clinicos y clínicos).

La diferencia consiste en que la comparación con el de referencia  sería exigida dependiendo si se trata de un medicamento innovador o un no innovador y otros criterios técnicos y farmacológicos. La evaluación de la información tendría que ser realizada por un comité de expertos de alta calidad técnica y libres de conflictos de interés. 

Esta coincidencia pondría a Colombia en la vanguardia de las regulaciones de América Latina, la mayoría  de las cuales establecen rutas diferentes para la aprobación de bioterapéuticos  innovadores y  competidores.

Cabe recordar que la entrada de biosimilares al mercado favorece la competencia y ayuda a disminuir los precios altos característicos de este tipo de productos. Así, se evitan los monopolios y se favorece el acceso a estas medicinas, críticas para el tratamiento de enfermedades como cáncer, artritis reumatoidea, entre otras.
  
Nota completa e información adicional:

Biosimilars two-step

By Steve Usdin
Washington Editor
Published on Monday, May 9, 2011

FDA's biosimilars pathway officially has been open since enactment of the Patient Protection and Affordable Care Act in March 2010, but biosimilars companies are just starting to get a good idea of what the agency will require.

Senior FDA officials have told BioCentury the agency will create a two-step process. Companies first will submit analytic data showing how similar their compounds are to an FDA-approved innovator version. The agency then will determine on a case-by-case basis how much animal and clinical data are required for approval.

This is fundamentally different from EMA, which has published or announced it is writing guidelines that chart the requirements for developing six classes of biosimilar products (see "The Other Side of the Pond").
Rather than lay out such specific requirements, FDA is creating a pathway that will allow companies with strong analytical capabilities to get biosimilars to market more rapidly, and less expensively, than companies that lean more heavily on clinical comparisons.

It is also becoming clear that both EMA and FDA could impose substantial costs by requiring a biosimilar be compared to an innovator that is approved in the jurisdiction where the biosimilar would be marketed.
This could slow the introduction of biosimilars in the U.S. by companies that were looking for quick, relatively inexpensive development programs based on European clinical and marketing experience (see "Foreign Labels").

It also could hamper the development of globally branded biosimilars.

Step 1: Similarity
A number of prospective biosimilars manufacturers, including companies that manufacture innovator products as well as companies that market biosimilars in Europe, have had preliminary discussions with FDA, the agency's Rachel Behrman said last week on BioCentury This Week, BioCentury's public affairs television program.

Behrman, who is associate director for medical policy in the Center for Drug Evaluation and Research, said the agency will spell out in a series of guidance documents how it will implement a two-step approach to reviewing biosimilars.

At least one guidance will be released before year end, she said in FDA's first media interview on the biosimilars pathway.

Rather than create a standard set of preclinical and clinical data required to demonstrate biosimilarity to a reference product, Berman said the agency first wants to see how strong a case the applicant has made that its product is analytically similar to the innovator and then decide what other data will be required.

"First we have to understand from the analytics everything we possibly can about the molecule," she said. "Once we review and fully understand that information, then we will be able to provide advice on the extent of animal and human testing."


Behrman cited FDA's approval of an application from Momenta Pharmaceuticals Inc.<http://www.biocentury.com/companies/momenta_pharmaceuticals_inc> for a generic version of enoxaparin<http://www.biocentury.com/products/enoxaparin>, a low molecular weight heparin marketed by Sanofi<http://www.biocentury.com/companies/sanofi> as Lovenox<http://www.biocentury.com/products/lovenox>, as an example of the different perspectives FDA and EMA have on the power of analytical characterization.


Enoxaparin, a complex carbohydrate, is regulated as a drug in the U.S., not a biologic. Nonetheless, Behrman cited it as an example of how "we may be able to take the European experience [with biosimilars] and go one step further."

While an EMA biosimilars guideline mandates clinical trials for low molecular weight heparin products, FDA approved Momenta's M-Enoxaparin<http://www.biocentury.com/products/m-enoxaparin> based solely on analytical data (see BioCentury, Aug. 2, 2010).


Regulatory decisions about bio-similars, Behrman said, are driven by an entirely different paradigm than is used to review the safety and efficacy of innovator products. "We already know that the molecule is safe and effective. We are trying to establish that this biosimilar will have the same effect in a patient, without any clinically meaningful differences," she told BioCentury This Week.

Several companies that plan to market biosimilars in the U.S., including Momenta and Novartis AG<http://www.biocentury.com/companies/novartis_ag>'s Sandoz division, have embraced the idea that the degree of analytical similarity should determine the amount of animal and clinical data required to demonstrate biosimilarity. Innovators, however, have not universally embraced the concept (see "Is Comparable Similar?").

Amgen Inc.<http://www.biocentury.com/companies/amgen_inc>, which has recently announced its own biosimilars strategy, is not convinced that any amount of analytic data is sufficient to justify an abbreviated clinical package (see "If You Can't Beat 'Em . . ." A5).


"We are not comfortable with the idea that if you can get an analytical package to look as close as possible [to the reference product] you have sufficiently addressed all the relevant safety issues and must only do limited studies," Gino Grampp, regulatory affairs director at Amgen, told BioCentury. "We think it is important to evaluate safety and immunogenicity over a longer period of time."

Analytic, and possibly clinical, data also will be key to FDA's decisions about whether it will allow a biosimilar to extrapolate from studies demonstrating safety and efficacy for one indication to all of the indications on the innovator's label.

FDA will make decisions on extrapolation on a case-by-case basis, Behrman told BioCentury This Week. These decisions "will depend on the biologic plausibility; it will depend on the population; it will depend on really how close they are," she said.

Extrapolation is an economic incentive for using the biosimilars pathway, rather than attempting to obtain a standard BLA, according to Mark McCamish, head of global biopharmaceutical development for Sandoz.

The U.S. biosimilars pathway "has huge opportunities because of the possibility to extrapolate to multiple indications, and the unique ability in the U.S. to get interchangeability," he told BioCentury. "On the down side, there are critical limitations, including the IP process one has to go through."

The patent litigation section in the U.S. biosimilars law "erects a significant barrier" to using the pathway because it forces biosimilars companies to disclose details on their proprietary manufacturing processes to the manufacturers of reference innovator products, John Engel, a partner at the law firm Engel & Novitt LLP, said on BioCentury This Week.

According to Engel, biosimilars companies will have to decide - "do you want to put yourself in the position where you are turning over your trade secrets to your fiercest competitors? That has been the biggest disincentive as we've been evaluating how companies should proceed with their applications."

Sandoz hasn't disclosed which approach it is taking for specific products. But according to McCamish, the factors will include whether a product "has so many indications that it makes no sense to file a BLA for each. Or does it have a predominant indication," so extrapolation isn't as important.

Step 2: Interchangeability
Even more than extrapolation of indications, the potential to have a product classified as interchangeable with the innovator - and hence potentially automatically substitutable - is the biggest potential upside to using the FDA pathway, according to McCamish.

If biosimilar interchangeability works like generic drug interchangeability, it would allow biosimilars to rapidly capture most of the innovator's market share with minimal marketing.

According to Behrman, FDA views approval of a biosimilar and classifying it as interchangeable as sequential steps. To accomplish the second step, she said, sponsors will have to surmount high hurdles, including demonstrating the safety of switching back and forth between a biosimilar and an innovator.

"I would have to be comfortable as a physician, we would have to be comfortable as regulators, that a person could go back and forth and back and forth without any compromise in the safety or efficacy of the product to declare it interchangeable," Behrman said. "That is doable, but that is sequentially a step after biosimilarity has been established."

Whether it is part of initial approvals or requires a separate submission after a product has been on the market, several companies that hope to get into the U.S. biosimilars marketplace say they expect to obtain interchangeability.

For example, Momenta's corporate strategy is based on the belief that "we can go after substitutable biologics and that analytics are really going to be the core towards what's going to drive to that strategy," Craig Wheeler, Momenta's president and CEO, said at the Deutsche Bank healthcare conference last week.
In contrast, James Daly, SVP of North American commercial operations at Amgen, told the conference that he "wouldn't anticipate interchangeability with biosimilars."

Referring to Behrman's comments on BioCentury This Week, Daly added: "There was some concern in the last few days on the Lovenox implications as an analog. There's a world of difference between Lovenox and large complex proteins. There really is - in terms of analytics, in terms of the ability to show comparability."
Daly concluded that the generic enoxaparin approval was based on a "sameness criteria that is literally impossible for biologics, for large molecules."

Speaking on BioCentury This Week, Behrman noted there has been some "inadvertent switching" among biosimilar and innovator biologics in Europe.
Amgen's Grampp said it is important to "differentiate between switchability and interchangeability" of biosimilars.

"There are five or six or seven ESAs in Europe. Many have shown you can switch from one product to another under the supervision of a physician," he said. "Our concern with interchangeability is that it could be occurring multiple times and essentially blinded to the physician or patient."

SCOTUS wildcard
While the scientific standards FDA will use to review biosimilars applications are slowly coming into focus, companies investing in biosimilars for the U.S. market have to factor in a possible wildcard: several lawsuits pending in federal courts that challenge the constitutionality of the Patient Protection and Affordable Care Act.
If the U.S. Supreme Court ultimately rules that provisions of the act are unconstitutional, it would also have to determine if those portions can be separated from the overall law, Daniel Kracov, a partner at the law firm Arnold & Porter LLP, said on BioCentury This Week. If not, the entire law, including its biosimilars provisions, could be scrapped.

Momenta noted this possibility in a March 10 SEC filing, reporting that if the "legislation is declared unconstitutional, is significantly amended or is repealed, our opportunity to develop biosimilar (including interchangeable) biologics could be lost and our business could be materially and adversely affected."

COMPANIES AND INSTITUTIONS MENTIONED

Propuesta Colombiana: www.minsalud.gov.co

Amgen Inc.<http://www.biocentury.com/companies/amgen_inc> (NASDAQ:AMGN), Thousand Oaks, Calif.
Biogen Idec Inc.<http://www.biocentury.com/companies/biogen_idec_inc> (NASDAQ:BIIB), Weston, Mass.
Eli Lilly and Co.<http://www.biocentury.com/companies/eli_lilly_and_co> (NYSE:LLY), Indianapolis, Ind.
European Medicines Agency<http://www.biocentury.com/companies/european_medicines_agency> (EMA), London, U.K.
Genentech Inc.<http://www.biocentury.com/companies/genentech_inc>, South San Francisco, Calif.
Johnson & Johnson<http://www.biocentury.com/companies/johnson_and_johnson> (NYSE:JNJ), New Brunswick, N.J.

MNTA), Cambridge, Mass.

Novartis AG<http://www.biocentury.com/companies/novartis_ag> (NYSE:NVS; SIX:NOVN), Basel, Switzerland
Pfizer Inc.<http://www.biocentury.com/companies/pfizer_inc> (NYSE:PFE), New York, N.Y.
Roche<http://www.biocentury.com/companies/roche> (SIX:ROG; OTCQX:RHHBY), Basel, Switzerland
Sanofi<http://www.biocentury.com/companies/sanofi> (Euronext:SAN; NYSE:SNY), Paris, France
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.<http://www.biocentury.com/companies/teva_pharmaceutical_industries_ltd>, (NASDAQ:TEVA), Petah Tikva, Israel
U.S. Food and Drug Administration<http://www.biocentury.com/companies/us_food_and_drug_administration> (FDA), Silver Spring, Md.